‘Als je jezelf en anderen wil beschermen, kies je voor het AstraZeneca-vaccin,’ benadrukt minister Hugo de Jonge op 18 maart, op een haastig belegd persmoment.¹ Hij wil de onrust bezweren die ontstaan is over een vermoedelijk zeldzaam bijeffect van het vaccin, een combinatie van trombose en een tekort aan bloedplaatjes.² Meerdere mensen overlijden eraan. Is AstraZeneca nog wel veilig?

De Jonge hamert op onze collectieve verantwoordelijkheid terwijl Boris Johnson³ en de Franse premier Jean Castex⁴ zich met hetzelfde doel demonstratief voor de camera laten inenten. Daarmee gaan ze wel voorbij aan een bijzonder feit dat op dat moment ook nauwelijks de media haalt. De gevaarlijke bijwerking, hoe zeldzaam ook, betreft voornamelijk één specifieke bevolkingsgroep: vrouwen onder 55 jaar.

Dat is niet het enige verschil tussen mannen en vrouwen in de coronacrisis. Wereldwijd komen mannen vaker in het ziekenhuis terecht met Covid-19 en ze sterven er ook vaker⁵ aan. Vrouwen lijken keer vaker long covid door te maken,⁶ een langdurig verloop van de ziekte, en melden nu vaccinatieprogramma’s op gang komen veel vaker en méér bijwerkingen.⁷ De vaccinproducenten hadden dat kunnen zien aankomen, blijkt uit onderzoek van Platform voor onderzoeksjournalistiek Investico voor Trouw,EenVandaag en De Groene Amsterdammer, maar hebben het element ‘sekse’ goeddeels genegeerd in het vaccinonderzoek en de behandelmethoden van Covid-19.⁸ 

Word nu Vriend van Investico en versterk de onderzoeksjournalistiek in Nederland

Steun ons

 Investico bestudeerde dertien gepubliceerde klinische proeven van vijf coronavaccins. Niet één bleek opgetreden bijwerkingen uit te splitsen naar sekse. Vaccinontwikkelaars en -beoordelaars noemen de uitsplitsing nodeloos ingewikkeld. Maar dat is onzin, zeggen critici, eveneens uit de wetenschap: ‘We vallen deze crisis terug in oude gewoontes en methoden, terwijl we allang weten hoe belangrijk sekseverschillen zijn in medisch onderzoek.’

Oude gewoontes

Chahinda Ghossein-Doha, onderzoeker en cardioloog in opleiding aan het Maastricht UMC+, is één van die critici. ‘Covid-19 komt de cel binnen via receptoren die gevoelig zijn voor geslachtshormonen, en kan bij mannen en vrouwen andere signalen afgeven,’ zegt Ghossein-Doha.⁹ ‘Wetenschappelijk kom je er niet omheen de interactie tussen geslacht en Covid-19 te onderzoeken, ook niet wat betreft behandelmethodes en medicatie.’ Want ook medicatie kan heel verschillende uitwerkingen hebben op mannen en vrouwen. Voormalig president Trump propageerde aan het begin van de crisis bijvoorbeeld de antimalariamiddelen hydroxychloroquine en chloroquine – waarmee ook in Nederland klinische proeven werden gedaan; en dat ook in Nederland tijdens de eerste golf toegediend werd bij patiënten die binnenkwamen in het ziekenhuis. Dat kan tot ernstige hartritmestoornissen leiden, vooral bij vrouwen.¹⁰

Ghossein-Doha is een van de eersten die de monitoring van Covid-19-behandelmethoden tegen het licht houdt. Met haar onderzoeksgroep bekijkt ze dertig studies – waaronder acht naar het gewraakte (hydroxy)chloroquine – en schrikt zelf van de resultaten.¹¹ ‘Het beste zou zijn wanneer onderzoeken sekse al voorafgaand aan de trial meenemen. Zorg dat er evenveel mannen en vrouwen deelnemen, verdeel ze gelijk over de testgroepen, zoals placebo en niet-placebo. Het kan ook achteraf bekeken worden maar dat is, door ongelijke en soms kleine testgroepen, second best.’  

Geen van de door Ghossein-Doha bestudeerde studies neemt sekse-specifieke analyse mee in de onderzoeksopzet – slechts één splitst de resultaten achteraf uit. Een kwart van de studies includeerde tweemaal zoveel mannen als vrouwen. ‘Afgelopen jaren is er steeds meer aandacht voor sekseverschillen in medisch onderzoek. Maar dan duikt er een nieuw ziektebeeld op als Covid-19, en verschieten we terug in oude gewoontes en onderzoeksmethoden.’ 

Bijverschijnselen niet uitgesplitst

Met gebruikmaking van Ghossein-Doha’s methodiek bestudeert Investico de klinische trials van vijf vaccins waarvan drie nu al in Europa in gebruik zijn, namelijk Pfizer/BioNtech,¹² Moderna¹³ en AstraZeneca,¹⁴ en twee op handen zijnde: Janssen¹⁵ en Sputnik V.¹⁶ We bekeken in totaal 13 studies, gepubliceerd in gerenommeerde tijdschriften als Nature en The Lancet, en één pakket met alle ruwe data van één vaccin, Moderna, dat recent openbaar gemaakt werd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Is sekse als variabele meegenomen in de onderzoeksopzet? Is de man-vrouw-verhouding van deelnemers ongeveer 50/50? En zijn de uitkomsten van de studie, zoals over werkzaamheid en veiligheid uitgesplitst naar man en vrouw – of naar andere groepen?

Om met de man-vrouw-ratio onder de testgroep van de vaccins te beginnen: die is doorgaans dik in orde. Uitschieters zijn Sputnik V (61,2 procent mannen) en een studie van AstraZeneca (60,5 procent vrouwen). Dat laatste percentage komt volgens AstraZeneca omdat deelnemers vooral zorgmedewerkers¹⁷ zijn, en die zijn inderdaad vaker vrouw. In alle studies worden de deelnemers volgens toeval ingedeeld, zoals voor toedienen van placebo’s en niet-placebo’s of verschillende dosis van het vaccin. Die data wordt doorgaans uitgesplitst naar leeftijdsgroepen, om te zien hoe werkzaam het vaccin is bij, bijvoorbeeld, 55-65-jarigen en bij 20- tot 30-jarigen. 

Pfizer/BioNtech, Sputnik en Moderna splitsten de werkzaamheidsdata in de derde-fase-studie uit naar het effect dat ze hebben op man en vrouw. Deze drie gevallen is de conclusie dat het vaccin ietsje minder werkt voor vrouwen dan voor mannen. Andere producenten maken seksespecifieke uitsplitsing niet, maar van Janssen is de derde fase-studie ook nog niet gepubliceerd. En dan de bijwerkingen: Janssen neemt in een bijlage een lijst op van deelnemers met bijwerkingen, waarbij ook hun sekse is genoteerd. Nul van dertien studies bespreekt die sekse-uitgesplitste bijwerkingen in de publicatie zelf. Zelfs als alle vrouwen in de testgroep bepaalde bijverschijnselen zouden vertonen, verschijnen die in de resultaten slechts als van ruwweg de helft van de groep. 

Wetenschappelijke publicaties van klinische studies publiceren weliswaar slechts een deel van alle onderzoeksresultaten, maar dat is vrijwel zeker niet de verklaring. Ook in de ruwe data van Moderna, die integraal gepubliceerd werd door de EMA, vinden we – in het pakket van duizenden pagina’s – wat betreft bijwerkingen geen uitsplitsing naar sekse. De EMA, dat op basis van aangeleverde data van farmaceuten eigen analyses maakt, noteerde alleen bij Pfizer¹⁸ expliciet geen verschillen in sekse gevonden te hebben wat betreft sekse. De onderliggende data is niet openbaar, dus voor ons niet controleerbaar. 

Subgroepen compliceren het oordeel

Leeftijd, BMI, comorbiditeiten – Marc Kaptein,¹⁹ medisch directeur van Pfizer Nederland, kan allerlei factoren noemen die volgens hem minstens zo belangrijk zijn als sekse. Pfizer is de enige farmaceut die ingaat op ons interviewverzoek. AstraZeneca stuurt een link naar een blog door, waarin het stelt ‘geen significante verschillen te verwachten in verschillende groepen, maar dat er nog onderzoek naar gedaan moet worden’. Kaptein van Pfizer: ‘We doen na een phase III studie een zogenaamde regressieanalyse, om afwijkende subgroepen te kunnen identificeren. Bij een eventuele afwijkende subgroep ga je daarna pas de diepte in.’ In die regressieanalyse werd geen betekenisvolle afwijking in bijwerkingen of effectiviteit gezien tussen mannen en vrouwen, zegt Kaptein. Wat is dan de toegevoegde waarde van zo’n seksespecifieke analyse? ‘Ik denk dat je wellicht overschat hoeveel invloed sekse heeft op het immuunsysteem. Leeftijd heeft een veel grotere impact, omdat het immuunsysteem mee veroudert, en een vaccin daarom bij ouderen soms minder goed aanslaat.’ 

‘Waarom zou het immuunsysteem van een vrouw wezenlijk anders functioneren dan bij mannen, vraagt ook Olaf Dekkers²⁰ zich af, hoogleraar epidemiologie en internist bij het LUMC. Veel subgroepen maken de boel onnodig gecompliceerd, zegt hij. ‘Voor de goedkeuring van het vaccin maken we een afweging: werkt het? En zo ja, wegen de voordelen op tegen de nadelen? Die afweging maken we in eerste instantie voor de hele groep, en pas in tweede instantie eventueel voor subgroepen.’ Als lid van het college beoordeling geneesmiddelen (CBG) beoordeelt hij mede de Covid-19-vaccins voor de Nederlandse markt. ‘Je kan zeggen: ‘Ik wil vrouwen als subgroep’, maar dan zegt iemand anders: ‘Ik ben ook wel geïnteresseerd in vrouwen tussen de 60 en 65. Je kan oneindig subgroepen maken. De testgroepen worden steeds kleiner, daarmee heb je meer kans op extreme resultaten en op toeval. Te veel subgroepen uitsplitsen maakt het voor ons eigenlijk lastiger een oordeel te vellen over het vaccin.’ 

Meer bijwerkingen

Toch zijn het juist die subgroepen waar nu twijfel rond ontstaat. ‘Bij jonge vrouwen onder de 55 zie je iets zeldzaams, mogelijk meer [bijwerkingen] dan je verwacht,’ zegt Ton de Boer, voorzitter van het CBG in een persconferentie²¹ op 18 maart. De vraag van een journalist of vrouwen onder 55 niet uit voorzorg uitgesloten moeten worden van vaccinatie met het AstraZeneca-vaccin, laat De Boer over aan minister Hugo de Jonge²² – die op zijn beurt weer even hard terug wijst naar de onderzoeksinstanties: ‘Dat advies heb ik niet gekregen.’ 

De zeldzame nadelen van het mogelijke bijeffect wegen op dat moment vrijwel zeker op tegen de gemiddelde voordelen van het vaccin. Maar goed te onderzoeken is dat niet meer: bladerend door het dossier van AstraZeneca kan Olaf Dekkers niet zien wat het geslacht is van de 2 trombosegevallen in de klinische trials van AstraZeneca: ‘Dat weet je dus niet.’ Dat betrof de onderzoeksfase. Nu het vaccin grootschalig wordt toegepast, is er wel iets geks aan de hand wat betreft het aantal gemelde bijwerkingen: steeds is het leeuwendeel van de melders vrouw, of het nu gaat om bekende bijwerkingen als hoofdpijn, en prikpijn als over ernstige – zoals een hevige allergische reactie. Dat laatste ging in Amerika²³ bij het Pfizer-vaccin om 44 van de  47 mensen; bij Moderna om alle negentien. In Nederland werd tussen 6 januari en 16 januari tachtig keer een buitengewoon gezwollen prik-arm gemeld²⁴ na toediening met Pfizer/BioNTech – 8 keer bij een man, 72 keer bij een vrouw. 

Farmaceuten zeggen: misschien komt het wel omdat er dit moment vooral jonge, vrouwelijke gezondheidsmedewerkers zijn gevaccineerd. ‘En als vrouwen al meer melden, dan weten we niet hoe dat komt. Ervaren ze meer klachten, hebben ze daadwerkelijk klachten, trekken ze eerder aan de bel,’ voegt Lareb-directeur Agnes Kant²⁵ toe. Maar verklaren die redenen de hele sex gap? Het Amerikaanse bijwerkingencentrum CDC constateerde dat 80 procent van alle meldingen door vrouwen gedaan werd – terwijl zij maar zestig procent van de gevaccineerde bevolking representeren. In Nederland is de m/v-verhouding bij gezette prikken niet bekend, maar Lareb rapporteerde tot nu toe bijna 152 duizend bijwerkingen gemeld door 26 duizend mensen – van wie 86,6 procent²⁶ vrouw. 

‘Niet te gebruiken bij zwangerschap’

In het algemeen weten we nog altijd te weinig van het vrouwenlichaam. Al zolang er medisch onderzoek wordt gedaan is het lichaam van de man het boegbeeld²⁷ van het lichaam van ‘de mens’. Tot diep in de 20ste eeuw werd er ook gedacht dat mannen en vrouwen hetzelfde reageren op medicijnen, een vrouw werd gezien²⁸ als ‘een kleine man’. Zoals een kind nog steeds als een nóg kleiner mens wordt gezien, waarvoor de dosis van medicijnen op basis van lichaamsgewicht kan worden berekend. 

Decennialang waren vruchtbare vrouwen ondervertegenwoordigd in klinische trials.²⁹ Voor zwangere vrouwen ging (en gaat) dat om ethische redenen -angst de foetus te beschadigen- nog veel langer op. Daardoor weten we vaak niet hoe zwangere vrouwen reageren 0p medicijnen en wordt het gebruik ervan vaak afgeraden, op de bijsluiter³⁰ van tal van huis-tuin-en-keuken-medicijnen staat: Niet te gebruiken bij zwangerschap. Hoewel zwangere vrouwen een grotere kans lijken te hebben met Covid-19 op de IC terecht te komen dan niet-zwangere leeftijdsgenoten,³¹ toonde een recente publicatie in The Lancet dat driekwart van de studies naar Covid-19-behandelmethoden zwangere vrouwen uitsluit van deelname. Vaak bleek dat ongeoorloofd, omdat de methode geen of weinig risico’s voor de zwangerschap met zich meebrengt.³² In alle klinische studies naar Covid-19-vaccins werd tot nu toe een negatieve zwangerschapstest verplicht gesteld. ‘Omdat er nog weinig over bekend is, raden we de vaccinatie tijdens de zwangerschap op dit moment voor de zekerheid nog af,’ zegt het RIVM.³³

‘Dat is natuurlijk onkunde,’ zegt Toine Lagro-Janssen, emeritus hoogleraar Vrouwenstudies Medische Wetenschappen, over vaccin-producenten en beoordelaars die zich afvragen of de immunologische verschillen tussen mannen en vrouwen significant zijn. ‘Dat kunnen we uit de praktijk opmaken: bijna alle auto-immuunziekten komen 2 tot 10 maal vaker voor bij vrouwen vergeleken met mannen. Vrouwen zijn vatbaarder voor het krijgen van een auto-immuunziekte, vooral in de geslachtsrijpe leeftijd. Het auto-immuunsysteem reageert anders, actiever, bij vrouwen dan bij mannen, en genereert meestal een sterkere immuunrespons op virale infecties en na vaccinatie. Deze sekseverschillen kunnen we  ook terugzien bij Covid.’

Sekseanalyse is geen harde eis

Een griepvaccin dat begin deze eeuw gebruikt werd om een influenzauitbraak te bezweren leverde een vergelijkbaar beeld³⁴ op. Studie achteraf – opgezet om te bekijken hoe men in periodes van vaccinschaarste het meest uit de voorraad kon halen – wees uit dat met name jonge vrouwen veel meer vaccin ontvingen dan nodig: voor dezelfde werkingsgraad hadden ze genoeg aan een halve dosering, met bovendien minder bijwerkingen. De World Health Organisation (WHO)³⁵ beval in 2010, na de Mexicaanse griep, aan om in toekomstig onderzoek de fysiologische verschillen tussen mannen en vrouwen standaard mee te nemen – vanwege hun wezenlijke verschillen in hormoonconcentraties, immuunsystemen en lichamelijke reacties op vaccins. Voor Covid-19 deed de WHO hier tot nu toe geen aanbeveling voor.

‘Doodzonde, die boodschap is in de huidige pandemie blijkbaar helemaal ondergesneeuwd in de paniek waarmee we nu aan de slag zijn gegaan,’ zegt Loes Visser,³⁶ farmaco-epidemioloog aan het Erasmus MC en apotheker in het HagaZiekenhuis. ‘Deze les trekken we nu waarschijnlijk weer op basis van Covid. Wat gaan we er volgende keer meedoen?’ De argumentatie van farmaceuten en beoordelaars, dat onderzoek naar alle mogelijke subgroepen het registratieproces vertragen en te duur maken, begrijpt ze wel. Bovendien bestaat ‘de Vrouw’ eigenlijk niet, zegt Visser: omdat vrouwen gedurende hun leven allerlei hormonale fases doormaken, zoals de menopauze, lijkt een dertigjarige vrouw veel minder op een zestigjarige vrouw dan een dertigjarige man op een zestigjarige man. 

‘Maar als er, zoals bij Covid, aanwijzingen zijn voor sekseverschillen in ziektebeloop, dan ligt het toch erg voor de hand om geslacht wel expliciet mee te nemen in het onderzoek naar een effectieve behandeling. Het lijkt er toch echt op dat geslachtshormonen invloed hebben op de ACE 2 receptor – het aangrijpingspunt voor het Sars-covid-virus. En ook in de fase daarna lijken geslachtshormonen de immuunrespons op het binnengedrongen virus te beïnvloeden. Ik denk dat we de invloed van hormonen bij geneesmiddelenrespons zwaar onderschatten.’ 

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) gaat ervan uit dat de veiligheid van de vaccins in de ‘ruwe’ data wel is uitgesplitst naar sekse. Wanneer we voorleggen dat we dit toch echt niet in het datapakket van Moderna kunnen vinden, spit het CBG het zelf nog eens door. ‘Jullie hebben gelijk, we zien inderdaad dat het wél uitgesplitst is bij de werkzaamheid, maar niet voor de veiligheid bij Moderna.’ Het CBG vindt het jammer dat de data ontbreekt: ze zal  er melding van maken³⁷ bij het Europees Medicijn Agentschap (EMA). Consequenties voor het vaccin of de registratie heeft dat niet – uitsplitsing van sekse is geen harde eis in het dossier.

Het EMA volgt wat dit betreft de richtlijnen³⁸ van de ICH, een organisatie die richtlijnen opstelt voor het doen van geneesmiddelenonderzoek door de farmaceutische industrie. Daarin staat dat geslacht bestudeerd moet worden als factor, maar dat kun je op verschillende manieren interpreteren, zegt Loes Visser. ‘Vrijwel altijd wordt bestudeerd of er sekseverschillen zijn bij de opname van een medicijn, de verdeling over het lichaam, en hoe snel het wordt uitgescheiden. Daarna stokt het vaak, en wordt er geen onderzoek gedaan naar de effectiviteit en de bijwerkingen bij mannen en vrouwen. Dat is wel van belang, want ook wanneer een geneesmiddel even lang in je lichaam blijft, kan het nog wel leiden tot een sterker effect en meer bijwerkingen bij vrouwen.’ En er is ook nog wel het één en ander te verbeteren aan het ontsluiten van die informatie, zegt Visser: niet alles komt in het publieke domein terecht. ‘Ook als er geen sekseverschillen worden gevonden wil ik dat als apotheker graag weten.’

Eén medicijn voor iedereen?

Sommige onderzoekers gaan verder dan dat en willen af van het one size fits all-principe: één medicijn of een vaccin, voor iedereen is – om iedereen goed te beschermen met zo min mogelijk bijwerkingen – gewoonweg niet realistisch. Naast sekse meenemen in covid-19 onderzoek pleiten wetenschappers als Chahinda Ghossein-Doha ook voor het uitsplitsen naar ras, etniciteit en kinderen. ‘In trials kom je uit op een dosering die perfect is voor de gemiddelde trialdeelnemer – maar de kans dat de patiënt voor je een afspiegeling is van de gemiddelde patiënt in een trial is heel klein,’ zegt Ghossein-Doha. ‘En de kans dat dat dan ook nog de gemiddelde trialpatiënt is, is nog veel kleiner.’

Zowel onderzoekers als medicijnbeoordelaars en farmaceuten spiegelen een toekomst voor waarin medicijnen en vaccins toegespitst zijn op het individu – met inachtneming van allerlei persoonlijke factoren als het hormoon- en immuunsysteem. Daar is vanuit allerlei hoeken groeiende aandacht voor, ziet ook Leonoor Wijnans,³⁹ vaccinexpert en -beoordelaar bij het CBG, die gepersonaliseerde vaccins ‘toekomstmuziek’ noemt: ‘Het is voor een fabrikant veel makkelijker om één prik te hebben voor iedereen, dan om verschillende vaccins met verschillende doses te ontwikkelen. Dat kost geld, capaciteit en inzet. Een producent ontwikkelt waar vraag naar is.’

In de EMA-analyse⁴⁰ van het Janssen-vaccin wordt overigens wel melding gemaakt van sekse en bijwerkingen: bij vrouwen bleken wat meer lokale (54,5% t.o.v. 46,2%) en meer systemische (59,9% t.o.v. 50,7%) reacties op te treden dan bij mannen.